Juan Diego trug die Botschaft dem Bischof Juan de Zumarraga vor, konnte sich aber zunächst nicht mit seiner Geschichte durchsetzen. Erst nach weiteren Erscheinungen und mehreren Wundern glaubte der Spanier dem Indio. Entscheidend war das wundersame Auftauchen eines Marienbildes auf dem Umhang Juan Diegos; es wurde später zum Mittelpunkt der Verehrung. Der Bischof ließ eine Kapelle auf dem Erscheinungshügel bauen. In Anlehnung an den gleichnamigen spanischen Wallfahrtsort wurde die hier verehrte Muttergottes als „Virgen de Guadalupe“ bezeichnet.
Die bald einsetzende volkstümliche Begeisterung für das Marienbild wurde von der Kirchenhierarchie misstrauisch beobachtet. Sie entwickelte sich jedoch bald zum entscheidenden Faktor für die Verwurzelung des katholischen Glaubens in Mexiko und gilt heute als gelungenstes Beispiel für die „Inkulturation“ der christlichen Botschaft in eine neue Umwelt. Aus der kleinen Kapelle wurde nach dem Tod Juan Diegos (um 1548) ein bedeutender Marienwallfahrtsort.
Heute ist das mexikanische Guadalupe die meistbesuchte marianische Pilgerstätte der Erde; bis zu 20 Millionen Menschen kommen jährlich dorthin.
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